运动神经元 运动神经元-为什么如此重要以及如何制造？

运动神经元是负责控制身体运动的神经细胞。运动神经元损伤导致多种疾病，包括肌萎缩性侧索硬化和脊髓性肌萎缩。为了治疗这些疾病，科学家们正在开发从干细胞中产生新的健康运动神经元的方法。最近的一项研究阐明了控制运动神经元分化的细胞机制，为运动神经元疾病的新治疗方法铺平了道路。

每当我们主动移动手臂或腿时，或者当我们的肺不由自主地膨胀和收缩时，来自大脑的信号就会沿着一条链发送到运动神经元细胞体所在的脊髓。这些运动神经元终止于肌肉细胞，它们在肌肉细胞中传递神经脉冲以产生肌肉收缩。在ALS中，由于遗传缺陷或未知的环境触发，运动神经元逐渐被破坏。ALS中的运动神经元损伤可导致渐进性肌肉无力，影响身体各个部位，削弱说话、吞咽和最后呼吸的能力。形状记忆合金是由基因突变引起的，其特征是对运动神经元的类似进行性损伤，导致肌肉无力。如果呼吸肌受到影响，形状记忆合金可能是致命的。

科学家们旨在为这些疾病开发基因疗法，以修复受损的运动神经元，改善患者的功能和寿命。因此，他们必须首先了解诱导干细胞运动神经元发育的信号。干细胞是身体中每个细胞的前体。它们通过称为转录因子的信号分子被触发分化成各种细胞类型，这些分子作用于DNA，开启特定的基因。哪些基因被开启将决定每个细胞的表型命运。通常情况下，每个细胞都要经历几个发展阶段才能达到最终的命运。

最近，几所大学的一组研究人员联手澄清了这些编程方法。他们之前已经发现一组称为NIL因子的转录因子——Ngn 2、Isl1和Lhs3——可以诱导胚胎干细胞中运动神经元的发育，而没有任何中间阶段。另外NIL因子以90%的成功率实现了向运动神经元命运的过渡，整个过程只用了两天。就临床应用而言，这种所谓的直接编程方法是一个令人兴奋的发现，因为它可以在体外和细胞损伤部位的活生物体中实现。

在发表在《细胞干细胞》杂志上的最新研究中，Esteban Mazzoni和他的同事进一步研究了转录因子在NIL表达后的前48小时内结合和激活DNA部分的过程。首先，研究人员使用单细胞RNA测序来研究NIL编程因子诱导基因表达的时机。RNA-seq是一种在特定时间点揭示样品中RNA存在和数量的技术。因此，随着转录因子开启基因，这些基因被转录成可以测量和量化的RNA。

研究人员还研究了运动神经元编程过程中的染色质重塑。染色质是DNA的紧密堆积形式，可以通过其结构变化来调控基因表达。启动子是DNA中转录因子结合启动基因转录的区域。染色质必须经历一种叫做重塑的结构变化，这样DNA才能很容易被转录因子利用。一般随着细胞在分化过程中的运动，启动子区染色质的变化会限制细胞的分化潜能。

为了研究染色质重塑过程，进行了ChIP-seq时间序列分析。ChIP-seq结合染色质免疫沉淀和DNA测序来鉴定与DNA结合的蛋白质的结合位点。针对结合蛋白的抗体用于提取蛋白-DNA复合物，DNA结合位点可以测序。此外，转座酶中的可及染色质通过高通量测序来研究染色质的可及性。被称为转座子的蛋白质整合到染色质暴露或可接近的部分。因此，识别转座子在DNA中的位置可以指示DNA的哪些部分正在被主动转录或打开。

这一系列实验揭示了在运动神经元形成的48小时内如何打开和关闭基因的信息。起初，转录因子Ngn2和Isl 1/Lhs3并行诱导不同的基因集。Ngn2控制与一般神经元分化相关的基因，而Isl1和Lhx3激活脊髓和运动神经元特异性基因。通过编程，Ngn2诱导了另外两种转录因子Ebf和Onecut的表达。这些转录因子修饰染色质状态，使Isl 1/Lhs3与DNA上以前无法到达的位点结合，该位点含有完成编程过程所必需的末端运动神经元基因。

这些实验表明，Ngn2和Isl 1/Lhs3的活性协同作用，诱导干细胞直接编程运动神经元。研究人员希望将这些发现应用于临床实践。通过在体内触发这种编程方法，可以诱导脊髓中的细胞分化为运动神经元，从而替代ALS和其他疾病中受损的神经元。

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