瑞德西 瑞德西韦中国临床试验结果未达预期 药物专家：不该操之过急

4月30日凌晨，《柳叶刀》发表了王晨、曹斌等人的研究论文《瑞得西韦在重症新冠肺炎肺炎患者中的应用:随机、双盲、安慰剂对照多中心试验》，揭示了瑞得西韦在中国的高调临床试验结果。综上所述，本研究发现，根据本实验设计的静脉注射瑞莫司韦的剂量方案在重症新冠肺炎肺炎患者中耐受性良好，但其对重症新冠肺炎肺炎患者的临床或抗病毒效果不明显。

与此同时，美国国立卫生研究院也在自己的官方网站上发布了一份关于雷美司韦药物临床试验阶段性结论的新闻稿。根据新闻稿，初步结果显示，服用瑞得西韦的患者恢复时间比服用安慰剂的患者快31%。具体来说，接受瑞莫司韦治疗的患者的中位恢复时间为11天，而接受安慰剂治疗的患者的中位恢复时间为15天。结果也显示了生存的好处。雷地西韦组死亡率为8.0%，安慰剂组为11.6%。

为什么Remdesivir在中国和美国的临床试验结果不同？对此，国内一位知名药学研究学者告诉红星新闻记者，这是因为美国的实验在判断临床试验终点上与中国不同。另外，美国临床试验的实验方法据说有所调整。“我觉得它现在的分析方法不是很严谨，所以它的结论的价值应该没有我们国家的实验结论高。”

曹彬对伦德西维尔实验设计的评论；

科学设计、规范流程、严格质量监督

Remdesivir在中国的临床试验显示，从2020年2月6日至3月12日，237例经实验室确认的重症新冠肺炎成人住院患者纳入本研究。研究的入组条件是患者必须在发病后12天内入组，且有胸部影像学检查确诊的肺炎，血氧饱和度在94%以下。受试者被随机分组，每天接受一次瑞莫地韦输注或安慰剂输注，持续10天。安慰剂组的一名患者在接受治疗前退出了研究。

根据在ClinicalTrials.gov注册的临床试验的设计方案，临床试验使用临床状态六分制来评估28天内临床改善的时间。临床改善被定义为与患者的注册分数相比至少提高2分。

红星新闻记者注意到，在临床试验的同时，允许实验组和对照组的患者使用洛匹那韦-利托那韦、干扰素和皮质类固醇进行正常治疗。

至于这个细节，有人提出实验样品被污染了。也就是说，在实验过程中使用其他药物，会减轻实验组和对照组患者的症状，从而模糊了Remdesivir本身的作用。对此，国内知名药物研究学者对红星记者表示坚决反对。“任何实验设计都不能忽视人文精神和实验伦理。我们不能让对照组的患者无法接受积极的治疗来观察药物是否有效。”药物研究学者表示，实验组和对照组实际接受的基础治疗是相同的，实验者在实验设计中实际考虑了“基础治疗”的因素。

30日，负责中国临床试验的中国-伦德西维尔友谊医院副院长曹斌在接受媒体采访时表示，中国和美国结果的差异是由于研究的终点不同，这意味着结果不同，美国使用的指标更有可能获得阳性结果。

曹斌在专业媒体《呼吸》上说，这是瑞得西韦严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的第一次临床试验。科研设计、标准化测试流程、方案合规性高、质量监督严格。

曹斌强调，本研究针对的是重症新冠肺炎肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求。疗效评价的主要指标是患者的临床改善时间，次要指标包括28天死亡率、随机分组后第7、14、21、28天的6级分布、住院时间、机械通气时间等。此外，抗病毒药物也观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度的变化。这些终点评价指标的选取更客观、更全面地评价了Remdesivir的作用。

用药安全吗？

伦德西韦被完全容忍，没有发现新的安全问题

在研究药物的有效性之前，需要强调药物的安全性。该论文显示，155名Remdesivir实验者中有102人报告了不良事件；在78名安慰剂受试者中，50名报告了不良事件。18名患者因不良事件而提前停用雷美司韦，4名患者提前停用安慰剂。

关于不良事件，曹斌在《呼吸》杂志上指出，“需要澄清的是，论文客观披露了危重患者中不良事件较多，也分析了其原因，可能主要与疾病过程本身有关，不一定与实验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件才能称为药物不良反应。”

关于remdesvir的安全性，论文得出结论，remdesvir是完全可以容忍的，没有发现新的安全问题。与安慰剂实验者相比，Remdesivir实验者出现严重不良事件的患者总体比例往往低于安慰剂实验者。然而，该论文也指出，与实验者相比，更高比例的雷米司韦实验者由于胃肠道症状、转氨酶或胆红素升高、心肺状况恶化等不良事件而被研究人员提前停药。

实验结论:

对重症新冠肺炎肺炎患者的临床或抗病毒效果不明显

结果表明，瑞莫地韦实验组和安慰剂对照组的临床改善时间无显著性差异。该论文还显示，在发病后10天内接受治疗的患者中，接受瑞莫地韦的患者似乎比接受安慰剂的患者恢复得更快，但这种现象在统计学上并不显著。

随机分组后28天内的死亡率两组相似，瑞莫地韦组为14%，安慰剂组为13%。然而，对这一次要终点的亚组分析发现，在发病后10天内接受雷美司韦治疗的患者死亡率为11%，而安慰剂组的死亡率为15%，但这种差异在统计学上不显著。

同样，对于有创机械通气的重要终点，尽管两组之间没有统计学上的显著差异，但可以看出接受Remdesivir治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者更短(平均7天vs15.5天)。两组在氧疗支持时间、住院时间、出院或死亡时间上无显著差异。

此外，与安慰剂相比，瑞莫地韦治疗并未显著降低上呼吸道或下呼吸道标本中的病毒载量或更快地降低病毒检出率。

根据研究结论，本论文得出结论:根据静脉注射瑞莫司韦剂量方案的实验设计，其对重症新冠肺炎肺炎患者具有良好的耐受性，但对重症新冠肺炎肺炎患者没有明显的临床或抗病毒作用。

医学研究学者:

实验没有完成，判断临床效果的证据仍然不足

关于实验结果，论文作者之一、中国医学科学院院长、中国工程院副院长王晨在接受《论文》采访时表示，“作为一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，设计科学、实施可行，其结果对临床实践具有重要意义。对于今天已经发布初步结果，未来经过同行评审后将发布详细数据的两项美国研究，我们还将在未来与相关专家进行综合分析，共同探索和明确瑞得西的确切临床应用适应症和效果，并进行成本效益比评估。”

前面提到的知名药物研究学者告诉红星新闻记者，从临床试验的角度来看，这个临床试验实际上并没有完成，所以判断药物的临床效果——是否有效——可能还是证据不足。“在参考其他国家临床试验结果的基础上，我们可能需要更多的临床试验结果才能得到满意的结论。”

至于实验结果，除了指出实验的局限性外，本文还指出，目前尚不清楚更长的疗程和更高剂量的瑞得西韦是否对严重的新冠肺炎病患者有益。

上述药物研究学者告诉《红星新闻》记者，由于该实验为III期临床试验，但结果并未显示阳性信号，这意味着Remdesivir可能无法在中国上市。

中美临床试验结果的差异意味着什么？

专家:因为美国的实验在判断临床试验终点上和中国不同

几乎就在这篇论文发表在《柳叶刀》上的同时，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)也在自己的官方网站上发布了一份关于雷德西韦药物临床试验分阶段结论的新闻稿。该试验由美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所赞助，是美国第一个评估新冠肺炎实验治疗的临床试验。

根据新闻稿，初步结果显示，服用瑞得西韦的患者恢复时间比服用安慰剂的患者快31%。具体来说，接受瑞莫司韦治疗的患者的中位恢复时间为11天，而接受安慰剂治疗的患者的中位恢复时间为15天。结果也显示了生存的好处。雷地西韦组死亡率为8.0%，安慰剂组为11.6%。

上述实验的研究人员认为，用瑞得西韦治疗的重症新冠肺炎肺炎患者比用安慰剂治疗的类似患者恢复得更快。新闻稿指出，即将发布的报告将提供更多关于测试结果的详细信息，包括更全面的数据。换句话说，以上结论并不是与临床试验相对应的最终实验结论。

但从结论本身来看，中美两国的结论似乎大相径庭。对此，前述药物研究学者告诉红星新闻记者，这是因为美国的实验在判断临床试验终点上与中国不同。另外，美国临床试验的实验方法据说有所调整。“我觉得它现在的分析方法不是很严谨，所以它的结论的价值应该没有我国实验结论的价值高。”

曹彬在接受《财经》杂志采访时直言，标尺是判断Remdesivir是否有效的标准和标尺。NIH一开始用的是和中国一样的标准，后来前者改了标准。“我不认为我们为什么要坚持下去有任何问题。有没有设定目标，随意改变？改变目标意味着什么？意味着你永远达不到这个目标。不仅是我们，不仅是NIH，每个人都一样。虽然NIH变了，但是只有一个解释，就是他不能达到他想达到的目标，就这么简单。”

事实上，与总的负面总结不同，曹斌等人在论文的最后非常小心地提出了一些积极的信号。“然而，我们不能排除临床上有意义的差异，并看到一些临床参数降低。正在进行的大样本研究将继续为我们提供信息，帮助我们了解瑞得西韦对新冠肺炎肺炎的影响。”

除了实验本身之外，需要对患有严重新冠肺炎肺炎的患者严格研究提高瑞德西韦抗病毒效果和减少导致新冠肺炎肺炎严重程度的免疫病理宿主反应的策略。

前面提到的药学研究学者提到:“我认为，我们不能说我们希望它是什么样子，但我们必须相信客观事实。伦德西韦未能成为对抗新冠肺炎肺炎的特效药。我认为这是合理的，因为毕竟伦德西韦不是专门为新冠肺炎肺炎设计的药物。”

前述药物研究学者告诉红星新闻记者，虽然实验失败，但实验本身值得反思。“虽然Remdesivir之前在国外做过一期和二期，但是实验数据并不是来自中国，中国也没有这种药物的临床试验经验。这表明我们在未来应该有研究和开发这种药物的必要阶段。其实步骤越来越坚定。这并不慢，反而让研究更有价值。”

红星记者赵倩严宇成北京报道