上世纪80年代 上世纪80年代中国流行性出血热大暴发往事

改革开放后，中国告别了粮食短缺，随之爆发了流行性出血热

1999年6月，卫生部自然疫源性疾病专家咨询委员会在无锡召开会议。前排，王成信第三左，甘松第五左，陈华新第三右，杭长寿第二排第四左，朱志勇第三排第一右。数字/受访者提供

出血热“超级大国”往事

我们的记者/宋春丹

发表于《中国新闻周刊》，第942期，2020年4月6日

20世纪80年代初，随着联产承包责任制的实施，我国农村粮食连年丰收。到1984年，中国出现了划时代的“卖粮难”问题。

与此同时，我国流行性出血热发病率急剧上升。

流行性出血热又称肾综合征出血热，是由汉坦病毒引起的急性传染病。

中国已经成为流行性出血热的超级大国，85%的病例集中在世界范围内。20世纪80年代疫情上升的主要原因是农民在家里储存粮食，导致老鼠扩散和家鼠EHF病的传播。

1983年，卫生部成立了EHF特别委员会，时任中国医学科学院流行病学与微生物学研究所副研究员的王成信是30多名成员之一。他告诉《中国新闻周刊》，当时邓小平办公室经常收到群众来信，反映有食物，但老鼠太多，所以他要求国家支持灭鼠工作。有时，一天之内会收到二十多封信。

中央政府加强了对EHF的预防和控制。今年12月，中国医学科学院病毒学研究所和流行病学微生物研究所进行了分立，并分别成立了中国预防医学中心。1986年，该中心更名为中国预防医学科学院，中国疾病预防控制中心的前身。

千面病毒

我国流行性出血热始于1955年秋冬，首次在内蒙古大兴安岭林区和陕西秦岭北坡山区爆发。卫生部派专家做流行病学调查。根据此前日本发表的论文推测为流行性出血热。

1915年第一次世界大战期间，这种疾病首次在驻法英军中爆发，被称为“肾性水肿”。20世纪30年代，疾病袭击了入侵东北的日军。该病名为“孙吴热”、“二道岗热”，1942年命名为“流行性出血热”。二战期间，在斯堪的纳维亚服役的德国士兵也患有“传染性肾衰竭”。朝鲜战争期间，大约3000名联合国士兵生病，许多美国士兵死亡，400人丧生。这种病每次出现都要改名字，这次叫“韩国出血热”。那些战壕里，无一例外都是老鼠。

新中国出现流行性出血热后，国内各科研机构开始进行病毒分离工作，但一直无果。

1956年的一天，上海华山医院传染病科收治了一位高烧患者。他患有全身性出血和肾衰竭，不久就去世了。住院医师王家瑞、科主任、主治医师均判断患者死于严重败血症。

这是一个上海郊区县的农民，没有家人，没有身体。尸检后病理结果显示，与败血症临床特征相似的流行性出血热是死亡原因。

这是王家瑞第一次见到流行性出血热病例，也是上海发现的第一例流行性出血热病例。华山医院向上海市卫生局报告情况后，被指定为上海市唯一的出血热定点医院。华山医院传染病科开始救治越来越多的流行性出血热患者。

1959年，安徽省淮河水利点爆发疫情。安徽省六安市霍邱县疫情严重，卫生条件差，大量农民工从事水利工程。专门为这些农民工设立的医院里挤满了数百名出血热患者。应安徽省的要求，上海组织了医疗队帮助，其中王家瑞是唯一的临床医生。

几乎每天晚上，医院里都会有五六个新病人，大部分都是休克的。为了及时抢救，王家瑞建议医院打开病房墙。即便如此，往往也不可能通宵抢救。在治疗中，王家瑞参考了美国相关文献中的激素疗法。

有些患者会出现严重出血、吐血或流鼻血，有时还能灌满一大碗血。当时针灸是唯一止血的方法。如果无效，就要手术。医院要联系卖血单上的农民提供血浆。

白天王家瑞带领五六名医生组织抢救，晚上和其中一人一起值班。为了避免出现意外情况，他把办公桌搬到病房，24小时严密观察病人。由于及时抢救，死亡率降至3%以下。

在20世纪50年代，中国有3000多个病例，每年诊断数百例。王家瑞每年都会去安徽、江西、浙江等地的基层医院支援抢救，开展科研，探索治疗方案。

1986年初，王成信在湖北疫区检查了鼠情。数字/受访者提供

捕鼠游戏

1964年，助理研究员王成信随中国医学科学院流行病学与微生物学研究所医学昆虫与动物科主任张宗保赴安徽调查流行性出血热宿主和传播媒介。

当时，南京军队驻扎在安徽省的西湖地区，在湖边建造农场和田地。它位于淮河下游南岸，地势较低。部队住在棚子里，一部分人睡在底层，铺当地买的稻草，室内和工地上有大量的老鼠。在40多家公司中，已有82人感染流行性出血热。

20世纪60年代，每年确诊的流行性出血热病例上升到数千例。安徽省一直是疫情重灾区，高度重视此案集中发生，特邀请医学科学院流动研究所调查。

医学科学院流动研究所前身为卫生部流行病学研究所，成立于1952年。其主要任务是做细菌战，防治严重传染病。该所位于北京小汤山，无挂牌，双门禁，无店铺。当地人已经将近30年不知道它了。1956年，研究所更名为北京流行病学研究所。按照苏联模式，地方和军队单位都有流行病研究所。为区别两者，1957年北京流行病学研究所更名为中国医学科学院流行病学微生物研究所。

王成信告诉中国新闻周刊，当时对EHF的宿主和传播机制有不同的看法，因为病毒没有被成功分离出来，所以没有实验证据。根据经验，基本认为和老鼠有关，很难判断是什么老鼠。初步怀疑是一种名叫黑线姬鼠的田鼠。发现杀死黑线姬鼠可以降低发病率。

黑线姬鼠习惯夜间活动。在安徽的这两个月里，王成信经常在晚饭前带两三个人出去放捕鼠器，早上去收捕鼠器。每人分100个捕鼠器，每隔5米在田埂或沟边放置一个捕鼠器。

为控制流行性出血热，灭鼠必须满足残留密度低、处理面积大、维持时间长的要求。灭鼠工作结束后，需要安排鼠夹进行检查。平均100个货架上最多只能打一个鼠标满足要求。

当时国内大部分地区都达不到这些要求，多年来灭鼠技术也没有重大突破。最多只能杀死30%到50%的老鼠，不足以控制疫情。

20世纪70年代，流行性出血热发病率持续上升，每年确诊数以万计。

杭长寿作为访问学者在美国疾控中心特殊病原体室学习。数字/受访者提供

中国ⅰ型和中国ⅱ型

1976年6月，杭长寿从柳岩研究所乙脑病毒室调到出血热室，担任甘松副教授的副手。有一天，出血热室收到研究所情报人员郭教授寄来的小卡片，称通过韩美合作成功分离出流行性出血热病毒。

当时国家鼓励“打开科研大门”，号召深入基层，深入农村。甘松和杭长寿每天都去陕西省周至县中南公社卫生院抓老鼠，采集病人的血液。由于缺乏保护，他们感染了严重的出血热，几乎死亡。一个月后，他们用激素成功退烧。

1978年，他们之前了解到的内部消息正式公布:韩国科学家李高旺、李平友与美国疾控中心特殊病原体办公室主任合作，从韩国疫区捕获的黑线姬鼠肺组织中分离出病毒，并根据分离的地点将其命名为汉坦病毒。

1981年后，流行性出血热被卫生部列为国家重点科研项目，得到各方支持。

今年初夏，黄河沿岸河南、山西两省爆发疑似流行性出血热。杭长寿等人赶到疫区调查，排除十余种病毒性出血热的可能性后，推测可能是褐家鼠引起的轻度出血热。

江苏等地爆发黑线姬鼠引发的疫情。12月，杭长寿从杨素丹捕获的黑线姬鼠9号阳性肺标本中分离出A9病毒，该病毒由世界卫生组织参考中心收集，被认定为中国ⅰ型病毒代表株。这是中国首次成功分离出EHF病毒。

1982年，杭长寿从河南省提供的22号鼠肺标本中成功分离出R22病毒，该病毒由世界卫生组织参考中心收集，被认定为我国ⅱ型病毒的代表株。

杭长寿及其同事首次证明A9和R22病毒是不同血清型的出血热病毒，即野鼠型和家鼠型。黄河流域的疫情是首例家鼠型流行性出血热暴发。

未来的流行病学调查结果证实，在许多疫区存在两种不同类型的EHF，即家鼠型和野鼠型。1981年以前，发病高峰一般在11月至12月，为野鼠出血热。1981年以后，部分疫区发病高峰在3-5月，为野鼠型和家鼠型混合发病。黑线姬鼠是农业区的重要田间传染源，大丽姬鼠是东北林区的重要传染源，褐家鼠是城乡居民区的重要传染源。

此后，日本、美国、韩国也意识到了家鼠型流行性出血热的存在，这些国家以前没有家鼠型病例的报道。家鼠出血热病毒被命名为汉城病毒。

流域

80年代改革开放后，我国家鼠和野鼠密度不断增加，我国流行性出血热发病率急剧上升。一些地方爆发了家鼠出血热，使疫区从农村向城市蔓延。

1983年，卫生部在安徽省太妃市主持召开了EHF专门委员会成立大会和全国EHF防治工作座谈会，并确定建立42个全国EHF监测点。除了青海和台湾，其他地区都有疫情记录。

1986年，每年确诊流行性出血热11.5万例，达到高峰。流行性出血热已成为我国除病毒性肝炎以外危害最大的病毒性疾病。

6月初，国务院在中南海召开全国灭鼠防疫工作会议，部署全国城乡灭鼠活动。会议规范空前，国务院副总理万里、中央艾薇协会主任廖汉生出席会议。

国务院办公厅两次召集有关部委召开协调会，确定由中央艾薇协会负责指导全国灭鼠工作。卫生部门负责疫区灭鼠、病人医疗救护等技术指导。农业、畜牧、渔业、城建和商业部门做好本系统的灭鼠工作；化学部负责开发和生产高效、优质、低毒、廉价的杀鼠剂；轻工业部负责开发新的便携式、实用和廉价的捕鼠设备；国家科委组织疫苗和防治新技术的科学研究。

灭鼠经费不足的问题也得到解决。据不完全统计，1986年和1987年共筹集灭鼠资金1.72亿元，其中各级财政拨款4212.93万元，企事业单位和群众自筹1301亿元。

王成信说:“老板来的时候很难。这次会议是一个分水岭。借助方上之剑，各地各部门全面组织工作，EHF确诊病例和死亡人数逐年下降。”

会后，大规模灭鼠高潮很快掀起。特别是山东，积极性很高，非常重视四害工作。中国第一个国家卫生城市是山东威海。

除鼠后，1986年下半年的病例数比1985年同期下降了12.36%。1987年，全国病例数比1986年同期下降了46.6%。病死率也明显下降。20世纪50年代至70年代，全国平均病死率在8.20%至10.50%之间波动，80年代后降至3.29%。

国际汇兑

1984年，杭长寿以访问学者身份赴疾控中心特殊病原体室进修，课题为汉坦病毒分子生物学。他告诉《中国新闻周刊》，当时疾控中心欢迎中国同行继续深造，因为这相当于免费劳动力。

特别病原体部主任约瑟夫·麦考密克和后来成为他妻子的苏珊·费希尔-霍克是世界上顶尖的病毒学家和“四级病毒”的作者。这对“病毒猎人”工作很忙。他们经常去非洲和欧洲出差，很少呆在疾控中心。1985年感恩节那天，麦考密克邀请来疾控中心参观的开花研究所出血热室的杭长寿和孔在家吃饭看球。杭长寿听不懂，麦考密克就热情地向他解释。

1985年，杭长寿接待了中国预防医学科学院副院长曾毅和病毒学研究所所长侯云德。1986年，卫生部部长崔月犁访问美国疾控中心，杭长寿在参观特殊病原体室时介绍了他。

在特殊病原体室，工作所需的设备、试剂和材料可以在申请后立即订购，并在几天内收到。价值1000元的聚合酶可以直接使用。当时在中国，使用的聚合酶必须从美国或德国进口，至少几周内不能接收。直到“863计划”实施，国内科研经费有所提高，非典之后有所提高。

杭长寿在准p3实验室培养了多种病毒，制成了符合分子生物学高要求的纯化病毒。由于缺乏条件和设备，这项工作当时无法在中国开展。

杭长寿还制作了血热病毒的三个片段L、M和S，一个核蛋白和两个糖蛋白G1和G2的图谱，以及纯化病毒的电镜照片。这些成果已被病毒学家、中国工程院院士洪涛应用于出血热病毒的电镜图谱。

1986年7月，由于身体原因，杭长寿不得不停止了原本进展顺利、硕果累累的工作，提前结束了对学校的访问，回国。这让他觉得很遗憾:“这个研究成果本来可以走在世界前列。”

回国后不久，苏珊·费希尔-霍克第一次来到中国调查流行性出血热。

出血热高峰期在春秋季水稻成熟后。为了证实水稻收获与发病率之间的关系，并找出春季和秋季发病率差异的原因，苏珊联系了上海第一医科大学的流行病学家徐致一，并访问了中国。此前，徐致一与美国疾控中心有着多年的交流与合作。

在徐致一的安排下，苏珊调查的第一站是浙江天台县，从1977年开始，王家瑞每年都要在那里支持治疗。

1986年初冬，苏珊与上海第一医科大学教授许、王家瑞从上海出发。为了给苏珊看蒋介石的故乡奉化的溪口，她特意安排向南航行，然后经宁波去天台。

王家瑞记得当时天台县几乎没有外国人。他们在医院门口下了车，每个人都聚在一起看苏珊。

他们戴上帽子，戴上口罩，穿上工作服，首先参观了传染病病房。两层楼治疗出血热病人，按出血热五期设置五个病房。初诊病房的患者在这个阶段有典型的症状:发热，脸颊发红，眼眶周围肿胀，口腔和腋窝可见瘀斑，这是血管受损的结果。第二阶段的所有患者都处于休克状态。第三期患者肾功能丧失，进入少尿期。第四期患者进入多尿期，但肾功能仍不全。第五阶段患者的状况开始稳步改善。

看到病房后，苏珊被送到离医院十分钟车程的酒店。因为外国客人很少，所以酒店总是关门。苏珊入住后，整个酒店几乎只为她服务。

接下来的两个星期，王家瑞每天早饭后八点坐医院大巴去接苏珊。天台县医院没有空钥匙，冬天又湿又冷。苏珊有时候穿着上皮大衣在实验室做实验，有时候换上白大褂跟王家瑞巡房。她实验的血清样本是王家瑞提供的，王家瑞觉得她专业高效，记笔记很快。

在此期间，危重患者经抢救后由危险转为安全，无一例死亡。苏珊对此表示钦佩。

两周后，苏珊离开了屋顶。王家瑞留下来继续治疗三个月。

苏珊在徐致一的陪同下去了江苏省江都县。附近村子里很多人都有出血热。在这里，新鲜收割的待干燥大米随处可见。连房子里都是从地上堆起来的大米。当你靠近时，你会看到浅的老鼠脚印。

顺流而下，尽头是两栋房子和几栋破房子。店主用平淡的语气告诉苏珊，家里有几个人因为出血热住院了。房子周围都是老鼠洞，主人吃药后毒死了猪和猫。

回到当地防疫站，我们讨论了如何捕捉活老鼠用于繁殖和收集病毒。人们大声争吵，这在苏珊听起来像是吵架。她终于想通了，当地捕鼠用的铁丝笼相当大，如果每隔5米放一次，需要很多笼子，而且要一车一车的运输，成本高，对当地人来说不切实际。苏珊向美国疾控中心举报后，带来了一个小杀人鼠夹，“号码用不完”。

第二年春天，山里的捕鼠器捕获了大量的老鼠，田鼠比家鼠还多。实验证明，只有田鼠的尿液中含有病毒。秋天又放了一个捕鼠器，实验结果证实了家鼠是主要致病原因。春季和秋季发病率不同的原因已经找到。

“打针不会生病的。”

1981年成功分离出病毒后，疫苗的研制被提上日程。

由中国药品生物制品检定所牵头，中国预防医学科学院病毒学研究所、浙江省卫生防疫站、卫生部长春生物制品研究所、卫生部兰州生物制品研究所、卫生部上海生物制品研究所参加了流行性出血热疫苗的研究。

浙江省卫生防疫站研究员朱志勇在庐山疗养期间，向卫生部部长陈敏章汇报了防疫站疫苗的研发情况。陈敏章批准了他的报告，并拨出了一笔钱，所以浙江卫生防疫站也成为了这个研究项目的参与者。

1988年，浙江省卫生防疫站和上海生物制品研究所成功研制出非洲菊肾细胞ⅰ型灭活疫苗。1989年，由病毒学研究所和长春生物制品研究所研制的仓鼠肾细胞二型灭活疫苗研制成功。除了这两种动物原代细胞疫苗外，卫生部兰州生物制品研究所还研制了一种纯化的新生鼠脑ⅰ型灭活疫苗。

这三种单价疫苗的临床观察已列入国家“八五”和“九五”计划。中国预防医学科学院流动研究所负责组织全国卫生防疫站、高校、科研机构进行三期统一观察。自从疫苗第一次投入使用以来，人类的观察就非常严格。第一期临床观察先测试10人，然后扩大到100人、1000人，再开始第二期临床观察1500人，持续5年。

观察期结束后，确认三种疫苗连续注射8次后具有良好的安全性和防病效果，不会引起严重的全身反应。这三种疫苗都获得了新的生物产品证书和试生产号，并开始大规模生产。

朱志勇研制的灭活沙鼠肾细胞ⅰ型疫苗首次投入使用。他告诉《中国新闻周刊》，疫苗供应短缺，他总是接到卫生部的电话，敦促生产。据3万人接种观察，该疫苗对人群的保护率达到98%。

单价灭活疫苗有一定的局限性，只能刺激机体产生抗ⅰ型或ⅱ型出血热病毒的免疫力，是一种紧急过渡疫苗。二价出血热疫苗，注射量少，对两种病毒都有抵抗力，也很快开始研制。

1996年后，杭长寿成为国家医药科技研究项目“流行性出血热传代细胞多价纯化疫苗研究”三单位合作的带头人。

我国当时的三种灭活疫苗采用传统的原代细胞或脑组织为基质的工艺，细胞杂质多，操作复杂，抗体反应水平和阳性转换率相对较低，容易引起接种副反应。杭长寿利用美国细胞公司进口的传代细胞，研制出副作用较少的传代细胞二价纯化灭活疫苗。2001年后，部分进入临床观察，最终获批，实现了普通人“一针不生病”的期望。

进入90年代后，随着流动人口的增加和旧城的搬迁，鼠密度增加，流行性出血热有向城市发展的趋势。20世纪90年代初，我国流行性出血热的总体发病率与80年代末相对持平，病例数保持在4-6万之间。90年代中期，部分疫区发病率上升。

自20世纪90年代末以来，由于疫苗技术的成熟，发病率呈下降趋势。到2010年，全国共有9526例，死亡118例。2019年1-8月，发病6313例，死亡21例。

王成信认为，流行性出血热的防治已发展到目前的水平，感染风险已降至非常低的水平，因此更难取得进一步进展。只有重点地区的人才需要接种疫苗。

2018年，王家瑞给天台县医院的老院长打电话，当年一起工作的。老院长告诉他，听说医院很久没有接诊出血热患者了。