瑞德西韦图片 疗效超瑞德西韦，重症治疗组零死亡，中美联手新冠研究重磅发现！

临床试验结果:治疗组“零死亡”

5月27日，国际医学杂志《变态反应与临床免疫学杂志》在国内发表了一项临床研究结果:使用一种名为卢可替尼的药物治疗后，重症新冠肺炎肺炎患者出现“零死亡”，而正常标准治疗的对照组死亡率为14.3%。

SARS-CoV-2可在患者中引起“细胞因子风暴”

用卢卡替尼作为JAK抑制剂来治疗这种疾病？

为什么JAK抑制剂可以用来治疗新冠肺炎肺炎？

卢卡替尼是一种口服小分子抑制剂，可特异性抑制酪氨酸激酶JAK。在2011年和2014年，美国FDA批准了Lucotinib用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。这些疾病都与JAK激酶的高活性有关。

2月18日，权威医学杂志《柳叶刀呼吸医学》发表了世界首例新冠肺炎肺炎患者病理报告。两肺均有呼吸窘迫综合征，两肺泡受损，伴有细胞纤维黏液样渗出物。双肺可见间质单核炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞。

患者感染病毒后，免疫细胞会攻击病毒。如果免疫系统能有效控制病毒感染，患者只会出现轻微症状甚至没有症状。但对于重症患者，由于病毒感染无法快速有效控制，或者即使病毒已经被控制，病毒核酸检测已经转阴，但病毒感染造成的损害还是会带来错觉，使免疫系统误以为病毒在攻击，于是继续向肺部发送一些特殊的免疫细胞。

对新冠肺炎肺炎患者的尸检证明，患者的肺部富含被称为巨噬细胞的免疫细胞。这些免疫细胞被激活后，会释放出大量的“细胞因子”，聚集更多的免疫细胞伴侣来攻击入侵者。

细胞因子通过与免疫细胞表面的受体结合而起作用。大量的细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-6、G-CSF等，与受体结合后会导致下游JAK激酶的激活

当JAK激酶被激活时，免疫细胞会产生并释放更多的细胞因子。

细胞因子导致JAK激活，激活JAK可以导致更多的细胞因子。这样不断升级的循环使得细胞因子释放越来越多，产生了“细胞因子风暴”。风暴越强，越免疫。

SARS-CoV-2感染后，重症肺炎和呼吸窘迫均与“细胞因子风暴”和免疫亢进有关。免疫杀伤就像一把刀，可以杀死病毒和正常组织。特别是在免疫反应过度的情况下，对正常组织的损害非常严重。

要应对这样的细胞因子风暴，可以使用拮抗某一种细胞因子的药物，比如tolzumab对抗IL6，但因为不止一种细胞因子在做事情，可能无法阻止所有的细胞因子风暴。

因为大多数细胞因子只有激活JAK才能生效，所以直接留住JAK可以是“一人守护，万人不能逼”。

用JAK抑制剂对抗细胞因子风暴，有“一剑封喉”的效果。

图片:卢科替尼，如果血氧饱和度低于93%，或者呼吸有困难，如呼吸频率增加，嘴唇发绀等。如果检测到重症患者的动脉氧分压，应低于300mmHg。

由于缺氧，重症患者需要吸氧，即使用无创呼吸机辅助通气。如果发生呼吸衰竭，这是一种严重的疾病，需要有创机械通气，即气管插管，甚至ECMO机。

据说细胞因子风暴可导致JAK活化，但在缺氧条件下，肺动脉平滑肌细胞中JAK表达和活性也会增加。2005年的一项细胞实验表明，缺氧后肺动脉平滑肌细胞中JAK1、JAK2和JAK3的基因表达增加，8小时后达到高峰，JAKs-STATs信号通路被激活，表明JAK可能参与了缺氧引起的肺动脉平滑肌损伤的发病机制。

平滑肌位于血管壁内，控制血管的收缩和舒张。如果JAK平滑肌由于缺氧而过于活跃，那么JAK抑制剂可以缓解这个问题。当然，细胞因子风暴究竟是引起缺氧还是缺氧加重了细胞因子风暴，目前还没有明确的答案。

“细胞因子风暴”可导致患者肺纤维化

卢考替尼可能起制动作用

卢卡替尼是通过抑制细胞因子风暴达到治疗效果的吗？这可以用治疗前后患者血清中48种细胞因子的变化来解释。

在用卢科替尼治疗的第三天，48种细胞因子的平均值全部降低，其中7种细胞因子显著降低。相比之下，对照组治疗组虽然多数细胞因子平均值下降，但下降不明显，反而有4种细胞因子升高。

因此，从血清中细胞因子水平的变化可以清楚地表明，卢科替尼达到了抑制细胞因子风暴的作用。

从某种意义上说，“细胞因子风暴”也是免疫系统用来清除病毒感染的风暴。如果鲁考替尼抑制了“细胞因子风暴”，会影响病毒清除吗？结果表明，鲁科替尼的治疗并没有改变病毒的阴性率，也没有改变患者体内抗病毒IgM和IgG抗体的产生，因此不用担心鲁科替尼会延迟病毒的消除。

值得一提的是，用鲁科替尼治疗缩短了淋巴细胞的恢复时间。淋巴细胞减少与新冠肺炎肺炎患者预后不良有关。在临床试验开始时，对照组有9名患者，卢科替尼组有12名患者出现淋巴细胞减少症。对照组治疗后，淋巴细胞恢复的中位时间为8天，而用鲁科替尼治疗后，这一时间缩短为5天，表明淋巴细胞可以在更短的时间内恢复。

目前的研究发现，患者淋巴细胞的恢复与病毒清除有关。在对新冠肺炎25例肺炎患者的调查中，经过8 ~ 14天的治疗，病毒阴性患者的淋巴细胞恢复较好。

此外，“细胞因子风暴”还会导致患者肺纤维化，这是新冠肺炎肺炎幸存者可能遇到的一个长期问题。经罗科替尼治疗后，肺纤维化应可减轻，但目前无相关数据，需长期随访观察。

如今，新冠肺炎的肺炎治疗问题是重症治疗问题。如果JAK抑制剂能解决细胞因子风暴的问题，目前的问题就能解决。

不仅如此，对未来也很重要。随着新冠肺炎肺炎在全世界的蔓延，SARS-CoV-2越来越有可能成为一种季节性传染病。人们对疫苗的期望更高，认为疫苗是终结病毒的唯一途径。

但以往用猴子做的动物实验发现，接种S蛋白制成的SARS疫苗后，虽然可以加速猴子的病毒清除，但肺部病理检查结果显示，接种后的猴子肺部出现病变，比未接种的猴子更为严重。

虽然SARS-CoV-2与SARS不同，但由于两种病毒的S蛋白同源，感染机制相同，所以新冠肺炎疫苗可能会有类似的结果，有必要为此做好准备。目前认为疫苗的这种副作用是由于“抗体依赖性毒性增强”，而这种毒性的核心是细胞因子风暴。因此，如果未来临床试验或疫苗正式使用中出现ADE，也可以使用Rucotinib解决问题。

卢考替尼抗细胞因子风暴；

长期基础研究成果

为什么会想到用鲁科替尼作为细胞因子风暴的终结者？这应该从文章的合著者黄刚开始。

黄刚，辛辛那提儿童医院医学中心肿瘤病理学助理教授。黄刚1991年毕业于北京大学生命科学院，后于2001年毕业于京都大学，获博士学位。黄刚教授的重点研究方向在于肿瘤的表观遗传调控和小鼠疾病模型的构建。

全世界有三个研究细胞因子风暴的试验

有“零死亡”

周建凤教授是我国临床血液肿瘤学领域颇具影响力的专家。参与制定了多项中国血液肿瘤临床诊疗指南。现为中华医学会血液分会会员、实验诊断学组副组长、中国抗癌协会血液分会常务委员会委员、中国基因治疗协会会员、中国实验血液学学会会员。

病毒是全人类的敌人，

人类只有合作才能生存

没有国内的临床资源，黄刚教授的研究只能在小鼠身上重复。

面对新冠肺炎肺炎患者的周建凤教授，如果没有黄刚的配合，可能只能尝试其他方案。因此，罗科替尼的临床试验是中美科学家合作的典范。

这项研究是“研究者发起”的临床研究，也就是说，推动临床试验的人是进行临床试验的研究者，而不是生产药物的药企。Lucotinib是Incyte开发的药物，但诺华负责美国以外的商业销售。

为了进行临床试验，周建凤教授用研究资金从诺华公司购买了300种试验药物。诺华在提供临床用药后，一直在关注试验的进展。研究小组认为，研究的目的不是为了发表论文，而是为了救人，所以即使论文没有发表，也给诺华提供了一些数据。

疫情在意大利蔓延后，诺华还聘请意大利医生，与周建凤教授就罗科替尼治疗新冠肺炎肺炎的临床应用交流经验。在意大利，卢科蒂尼的名字是贾卡维。据意大利新闻报道，当地几名患者服药后病情有所好转。意大利的实验药物是诺华捐赠的。

基于在中国的临床试验和在意大利的药物试验结果，诺华和英特于4月3日宣布将开始大规模的三期临床试验。根据clinicaltrials.gov的说法，目前世界上有14个用卢科替尼治疗新冠肺炎的临床试验。

如果这是一场战争，黄冈和周建凤的团队已经完成了他们自己的战争。下半年只有药企可以玩。毕竟大公司资源多，可以在疫情不断变化的情况下，加入疫情现场的患者进行实验。

Rucotinib在国内临床试验中“零死亡”。能否在较大的临床试验中，大幅度降低危重患者死亡率，甚至维持“零死亡”？这是每个人都渴望知道的。

根据目前的数据，诺华已经开始提供ruxolitinib作为“同情访问计划”(MAp)。新冠肺炎的肺炎患者可以通过医生向诺华公司申请同情用药。

在新冠肺炎治疗肺炎的过程中，事实上一直缺少的是一种能够有效治疗重症患者的药物，这种药物能够减少重症患者的死亡，防止重症患者变得危急。

如今，卢科替尼是希望！当然，卢科替尼不可能是神药，对于免疫缺陷的人，卢科替尼可能还是无能为力。

但是对于绝大多数没有免疫缺陷问题的人来说，也许是因为卢科替尼，新冠肺炎可以降级为流感。

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